原标题：四川大学钮大文团队Nat. Chem.：光化学条件下糖基供体的卤键辅助自由基活化实现温和且立体收敛的1,2-顺式糖基化

　　近日，四川大学钮大文教授团队和UCLA的Houk教授团队合作在Nat. Chem.上报道了一种不使用金属、强（路易斯）酸、复杂催化剂或不稳定底物的1,2-顺式糖基化策略。该方法通过自由基串联激活糖基供体，而非传统的酸促进的离子过程。烯丙基糖基砜（作为供体）与全氟烷基碘形成卤素键复合物，仅通过可见光照射、自由基中间体断裂，得到亲电碘代糖中间体。各种亲核试剂的原位捕获以立体收敛的方式制了具有挑战性的1,2-顺式糖苷。这种不用金属和酸的反应对官能团表现出显著的耐受性。该反应的高立体选择性适用于多种类型的供体。该研究表明，简单的C2-烷氧基即可以作为构建1,2-顺式糖苷键的有效导向基团。UCLA的K. N. Houk教授课题组为本文提供了计算化学支持。

　　糖类化合物在几乎所有细胞活动中都发挥着重要作用（图1a），而糖基化反应能将糖类化合物单元安装到目标分子上。经典糖基化反应（图1b）通过激活糖基供体（1）以形成更具亲电性的中间体（如氧碳鎓3或其等价物）开始，随后被亲核试剂（受体）捕获得到糖苷4。通过该方法通常会得到1,2-顺式和1,2-反式构型产物的混合物，其中1,2-顺式连接的选择性形成更困难。从机制上讲，大多数已建立的策略通过离子过程激活糖基供体。例如，1的离去基团（X）和活化剂（A-B）之间形成共价或配位键（图1b，蓝色箭头）。然而，这种激活模式的局限在于它通常使用不稳定的糖基供体1或强酸性活化试剂。近年来，化学家们发展了很多策略克服以上困难，如有机所俞飚院士课题组发展的金催化糖苷化反应、哈佛大学Jacobsen课题组发展的双脲催化糖苷化等。然而，开发避免使用敏感试剂、不稳定底物或贵（金属）催化剂的糖基化方法仍然有巨大需求。

　　图1. 碳水化合物的重要性和建立糖苷键的方法。图片来源： Nat. Chem.

　　作者提出，糖基供体1也可以通过两个连续的单电子转移步骤转化为亲电中间体3（图1b，红色箭头）。由于自由基过程的官能团耐受性，该策略可能具有巨大潜力。在 S -糖苷的合成中，作者近开发了烯丙基糖基砜6（图1c）作为制糖基自由基5的前体。团队设想可否使用6生成自由基5，并且将5经过温和单电子氧化得到亲电试剂3（或其等价物），再与随后的亲核试剂反应形成 O -或 N -糖苷键。在这种设计的指导下，作者开发了一种温和的立体选择性糖基化方法：作者发现，糖基供体6和C4F9I形成卤素键（XB）复合物7，在可见光照射下，其通过一系列单电子转移过程，通过5形成糖基碘中间体8，亲核进攻顺利地产生糖苷10。这种基于自由基的供体激活策略采用稳定的供体并避免了使用苛刻的活化剂（如强酸、金属或氧化剂），可兼容多种功能化受体。它具有立体选择性和立体收敛性，并且在构建1,2-顺式-糖苷键方面表现出高度的通用性。在这项研究中，作者发现糖基供体中的C2-烷氧基，可用于通过与受体的氢键形成1,2-顺式糖苷中。重金属捕捉剂

　　作者以砜11和醇12之间的反应为模型反应，经过广泛优化，发现当用10 W 455 nm蓝光照射时，11和12可以在C4F9I和(NH4)2HPO4存在下偶联，从而有效合成二糖13。烯丙基糖基砜很容易大量获得（每批制超过10克）并且十分稳定。Ph3PO对于产物的形成不是必需的，但有助于略微提高立体选择性和产率。如果省略C4F9I或用 n -C4H9I代替，则不会形成产物。这种转化需要温和的碱，(NH4)2HPO4因其价格低廉、性质温和而被选作后期研究。该反应可以在各种溶剂中进行，但使用乙腈会显著降低立体选择性。添加TEMPO则完全抑制了反应。

　　为了初步了解反应机理，作者进行了图2所示的实验。制了砜14，它在C2位带有烯丙氧基。在上述光源下将14与C4F9I一起照射得到环化碘代物15（图2a）。15中C-C键的形成意味着糖基自由基中间体16的形成。此外，如图2b所示，仅用C4F9I（没有任何其他添加剂）照射11产生已知的碘代糖18，可以通过1HNMR检测到。用全苯甲酰化的17取代11，能够分离出相应的糖基碘化物19。这些结果表明糖基碘化物18是11和12之间生成13的反应关键中间体，该中间体通过糖基自由基20形成。通过采用基于自由基的活化策略，本文的方法在极其温和和简单的条件下产生碘代糖。避免了使用苛刻的Lewis酸（如三甲基碘化硅）并避免了高反应性中间体的分离和处理。

　　反应在没有任何典型光敏剂的情况下也能顺利进行。作者将吸光物质归因于砜11和C4F9I之间形成的XB复合物。事实上，将砜11添加到C4F9I的CDCl3溶液中会导致其19FNMR信号发生明显的高场偏移（图2c）。进一步从核磁共振实验中推断，砜11和C4F9I形成1:1配合物，缔合常数（Ka）为 0.91±0.11。

　　接下来使用砜22和CF3I作为简化模型底物（图2d），作者进行了密度泛函理论计算以阐明更多细节。23中的O-I距离（3.27 Å）比它们的范德华半径之和短0.23 Å，O-I-C角几乎是线°），与XB复合体的特性一致。进一步的前线分子轨道计算表明，XB配合物是通过砜的占据分子轨道和CF3I的未占据分子轨道之间的相互作用来稳定的。

　　作者计算出CF3-I键均裂形成CF3自由基的自由能垒为45.7 kcal mol-1，但这种均裂过程在XB配合物23中更为容易（ΔG=39.7 kcal mol-1）。重金属捕捉剂CF3自由基一旦生成，就会加成到22的烯烃基团中，从而生成Int-I。Int-I的碎裂释放低能垒的烯烃25和二氧化硫，并产生自由基Int-III。Int-III与碘原子的重组产生关键的碘化物中间体Int-IV，然后用作有效的糖基化试剂（图2e）。

　　本文的糖基化反应的强大之处在于其广泛的底物范围。多种醇受体可以以高立体选择性进行糖基化（图3）。可兼容多种官能团，如氰基（26a）、硝基（26b）、末端炔烃（26j）、酯（26f）、酮（26ab）、酰胺（26f）和无保护吲哚（26e）。对酸和碱敏感的官能团，如26af中的Fmoc和三苯甲基可以兼容。硫化物在本文的条件（26v）下也是稳定的。衍生自丝氨酸（26f）和苏氨酸（26o）的醇以高效率进行反应。糖醇可用于产生具有高选择性（26r-26z）的各种二糖。单糖骨架中的伯羟基和仲羟基都参与了这一反应，伯醇表现出更高的反应性（26x和26z）。甾体醇也是合适的亲核试剂（26aa和26ab）。尽管该反应是通过自由基机制发生的，但含有自由基敏感官能团的受体如烯烃（26c和26d）、炔烃（26j）和弱C-H键是可以耐受的。

　　除了脂肪醇外，酚类或羧酸也是该反应中的亲核试剂（26ac-26af）。例如，酪氨酸衍生物（26ad）中的酚羟基顺利参与该反应，得到具有良好选择性的相应1,2-顺式糖苷，没有观察到由酚的C-糖基化产生的副产物。羧酸的高1,2-顺式选择性糖基化一直具有挑战性，本文方法也可适用于羧酸，如26ae、26af和26ak-26am所示。此外，氮基亲核试剂可以通过本文的方法以高选择性进行糖基化，如26ag和26ah。

　　该方法还可用于生物活性天然产物和商业药物的糖基化。如将糖基单元安装到鬼臼毒素（26ai）上。抗病毒药物齐多夫定可以在该条件下直接糖基化（26aj），其中的胸苷环和叠氮基不会干扰该过程。吉非罗齐、萘普生和吲哚美辛中的羧基均可作为有效受体（26ak-26am）。

　　接下来考察了该方法在糖基供体方面的普适性（图4）。可以使用带有乙酰基（27a）、苄基（27b）、叔丁基二甲基甲硅烷基（27c）和甲基（27d）保护的吡喃葡萄糖基供体。本文的方法可应用于各种1,2-顺式-吡喃戊糖苷的立体选择性制，包括吡喃木糖苷（27h）、吡喃阿拉伯糖苷（27i）和吡喃来苏糖苷（27j）。构建1,2-顺式呋喃糖苷的要求很高，因为电子和位阻效应都有利于1,2-反式产物的形成。本文的方法也可以用于构建1,2-顺式-呋喃糖苷键，如核苷（27k和27l）、阿拉伯呋喃糖苷（27m）和5-脱氧核苷（27n）具有良好的1,2-顺式选择性。后，该方法还可应用于三糖（28和29）和五糖（30）的合成，高度精细的供体（如31）也可直接用于反应。

　　因此，作者提出了一个如图5b所示的模型来解释研究中观察到的一般1,2-顺式选择性：氢键复合物38的形成导致亲核试剂假分子内的进攻，它优先产生1,2 -顺式产物39。

　　作者提出的立体选择性模型也得到了两组实验结果的支持。首先，在THF作为溶剂的条件下，42和CF3CH2OH之间的糖基化反应（图 5d）形成了44（来自THF进攻）和45（来自CF3CH2OH进攻）的混合物。45的形成是高度立体选择性的，重金属捕捉剂而44则不是。作者接下来进行了一系列这样的糖基化反应，其不同之处仅在于添加的 CF3CH2OH([CF3CH2OH]0) 的初始浓度。当反应在早期阶段停止时，发现[45]/[44]比值几乎随[CF3CH2OH]0线OH的浓度具有一级依赖性。为了进一步验证假设，将12与缺乏C2-烷氧基导向基的各种2-脱氧糖基供体（具有46a-46c的一般结构）反应（图5e），在所有这些情况下，产物47a-47c的非对映体比例都较低，这突出了C2-烷氧基在糖基供体中对控制反应中立体选择性的作用。总结四川大学钮大文团队通过利用基于自由基的供体激活策略，开发了一种通用、简单且温和的方法来构建具有挑战性的1,2-顺式-糖苷键。该方法避免了使用敏感底物、酸性试剂或精细（金属）催化剂。实验和计算研究表明，该反应中糖基供体的活化是通过XB辅助、光促进的单电子转移串联实现的。该反应具有优异的官能团耐受性，还可以高1,2-顺式选择性安装多种糖基单元。与传统的离子激活策略相比，供体的自由基激活在糖基化反应中尚未得到广泛研究，具有广阔的应用前景。

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